他达拉非是一种口服磷酸二酯酶 5 (PDE 5） 抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍 (MED)。笔者以氨基酸为原料，先进行甲酯反应，生成的D-色氨酸甲酯盐酸盐在异丙醇中与胡椒醛反应得到顺式四氢咔啉化合物，然后依次与氯乙酰氯、甲胺反应，结晶溶剂为进一步纯化。总收率为56%。经筛选，冰醋酸作为重关键词：非对映选择性合成；: 文件代码: 货号: R977.1 1009-9212 (2010）06-0039-Shao-bo-de-yi-de e , , China; Co., 有限公司，中国）：（MED）。, D-。酯，-，其中。酸。关键词：; ; - 主要用于治疗男性性功能障碍(MED) [1-2] (, 商品名, ), (, 商品名, 目前临床应用较多的是磷酸二酯酶5(PDE5）抑制剂)正在开发和研究中，包括治疗肺动脉高压的（，商品名，） 结构式如下。

市场销量逐年增加。第一个用于治疗MED的MED抑制剂是枸橼酸西地那非，1998年获得FDA批准在美国上市，很快成为市场畅销产品。河北邢台，硕士研究生，研究方向：药物化学。(E-mail: ) 教授，研究方向：药物化学。(E-mail: ) 收稿日期：2010-11-16 - ICOS公司，2003年FDA批准在美国上市，是继伐地那非之后第三个治疗MED的药物。也有不少文献对他达拉非进行了详细描述[6-8]，与同类药物相比，具有选择性高、半衰期长、患者自主性更大等优点。D-色氨酸甲酯作为起始原料，在三氟乙酸-反应中），顺式和反式四氢咔啉非对映异构体反应，柱层析分离得到顺式四氢咔啉，依次与氯乙酰氯反应，与甲胺反应得到他达拉非，但存在反应时间长、对苯甲酸的腐蚀性强等缺点。试剂。[11]报道PS反应和酰化反应合并为38%。但该路线存在立体选择收率低、分离困难等缺点。在 Orme [12] 报道的路线中，D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛在异丙醇中的 PS 反应产生在异丙醇中溶解度极低的顺式四氢咔啉。随着反应的进行，会逐渐从溶液中沉淀出来，过滤得到所需产物，然后依次与氯乙酰氯和甲胺反应，最后在76%时操作繁琐，如顺式四氢咔啉和氯乙基在酰氯反应这一步，两相反应采用四氢呋喃和水的体系。反应完成后D-色氨酸甲酯盐酸盐，先将反应溶剂蒸发至30%左右，再加入一定量的水和异丙醇，加入20%的溶剂，将反应液置于20%。约 25 个晶体。先将反应溶剂蒸发至30%左右，再加入一定量的水和异丙醇，加入20%的溶剂，将反应液置于20%。约 25 个晶体。先将反应溶剂蒸发至30%左右，再加入一定量的水和异丙醇，加入20%的溶剂，将反应液置于20%。约 25 个晶体。

该反应步骤需要加入溶剂，反复蒸发溶剂，增加了操作难度。张[13]在反应路线上改进了PS反应的溶剂和催化剂，以甲醇为溶剂，与浓盐酸催化反应得到顺式和反式非对映异构体，然后在冰箱中放置过夜，顺式配方产物不断从溶液中析出，过滤收率约85%。反应的后续步骤均以高收率得到，最终得到他达拉非工艺中的操作步骤，总收率达53%，最终以较高收率得到他达拉非的纯反应方程式。合成路线如下。2.1 仪器和试剂 - 公司），

滴加完毕后，在该温度下搅拌10min，加热回流，待反应停止，旋干溶剂，得到灰白色粉末状固体；此时，向反应瓶中加入50mL冷的乙酸乙酯，搅拌30min，充分洗涤固体产物，虽然此路线得到的产物收率较高，但反应需要回流 36 反应时间时间太长，流程复杂。但是第一步又处理了92%，mp200~202, 20=-17.9 (c 1.5, MeOH)，纵观以上文献，作者采用D-色氨酸甲酯非对映选择性合成与胡椒醛，每步反应完成后不经纯化，直接送入下一步反应，最后在最终产物中重结晶，这简化了反应 [文献 [14] 20= -16.7(c1.5, MeOH)]。2.4(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]铟甲基吲哚-3-的合成羧酸盐酸盐 (6） 他达拉非合成研究 41 添加 () D-色氨酸甲酯盐酸盐 (5）, 3.3 g (22 mmol) 胡椒醛，100 mL 水异丙醇，加热至在氩气保护下回流，然后停止加热，继续搅拌使温度缓慢降至室温，然后放入冰浴中搅拌，滤饼用冷异丙醇洗涤，风干。结果与讨论3.@ >1 - 反应 在这个反应过程中，D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛发生了-反应，

在这个反应过程中- , CIAT) [12, 15] 20=+89.5 1.1, MeOH) 参考文献[15]以PS反应为例，由于顺式和反式产物在溶液 239~241, +92.9(c1.1, MeOH)]。在动态平衡中，如果其中一个的浓度降低，另一个会逐渐变成这种结构。2.5(1R,3R)-1,2,3,4(3,4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(7）, 4.6 g (12 mmol) 盐酸四氢咔啉 (6）, 5.2 mL (36 mmol) 三乙胺，缓慢加入 2.2 mL (28 mmol)在水浴温度和氩气保护下滴加氯乙酰氯，在此温度下继续反应，向反应瓶中加入 50 mL 蒸馏水，PS反应生成顺式和反式四氢咔啉异构体，异构丙醇对反式异构体具有优异的溶解性，但在回流条件下对顺式异构体几乎不溶解。(8）在异丙醇中溶解度不同，顺式产物(6）形成后直接从异丙醇中沉淀出来D-色氨酸甲酯盐酸盐，溶液中的浓度很低；反之，反式四氢咔啉(< @8）全部溶解在异丙醇中。PS反应生成顺式和反式四氢咔啉异构体，异构丙醇对反式异构体具有优异的溶解性，但在回流条件下对顺式异构体几乎不溶解。(8）在异丙醇中溶解度不同，顺式产物(6）形成后直接从异丙醇中沉淀出来，溶液中的浓度很低；反之，反式四氢咔啉(< @8）全部溶解在异丙醇中。

由于异丙醇(8）中存在浓反式四氢咔啉，这两种结构化合物将以85%的收率通过CIAT过程，mp231~233, 20=－126. 5 < @1.17, CHCl3）, [文献[10] 这样可以高选择性得到所需的顺式产物1.17, CHCl3）]。2.6 85mL甲醇加入5.1g()氯乙酰四氢咔啉()25%甲胺水溶液并冷却至室温，然后继续搅拌，冰浴下抽滤，取少量滤饼用甲醇洗涤，室温干燥，得3.6，收率84%，用冰醋酸重结晶，得白色片状固体，反应过程如下。乙酸，置于空气中干燥，mp289~291, 1.0, CHCl3） 参考文献[16] 20=+71.0 1.0, CHCl NMR ( 400 MHz，反应温度为回流温度，溶剂对响应 CDCl3） 3.24(dd, J=16.0 Hz, 11.6 Hz, 1H ), 3.81(dd, J =16.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.96 =17.6Hz, 1H) =17.6Hz，速率的影响，结果见表P-1H) 4.33 (dd, =11.6Hz, 4.5 Hz , 1H) (dd, J= 9.2 Hz, 1.4 Hz, 2H), 6.17 J=8.0Hz, 1H), 6. 75(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.89 6. 71 6.88 溶剂时间 i- EtOH CH3CN 8647 51 88 (dd, J=< @8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.22~7.15(m, 2H), 7.29(dd, J=4.9 Hz, 1.5 Hz, 1H) 7.63(dd, 6. 7Hz, 1.7Hz, 1H), 7.63(s, 1H)。

从精细化工中间体可以看出，以乙腈或异丙醇为反应溶剂时收率较高，但考虑到乙腈价格较高，最终选择较便宜的异丙醇作为PS反应的溶剂。若以甲醇或乙醇为溶剂，生成的顺式和反式四氢咔啉化合物不会从反应溶剂中析出，反应后必须用柱层析分离；若反应溶剂为甲醇或乙醇，则减压蒸发，再加入相应量的异丙醇，加热回流。随着反应的进行，顺式四氢咔啉（6） 将不断从溶液中沉淀出来，最后，所得收率与异丙醇或乙腈作溶剂的收率相近。3.2他达拉非的重结晶［J］. Exp Opin Drugs, 1995, 081-1100. et al.：［J］. Annu Rep Med Chem, 1996, 31: 61-70. Galie et al., 2009, 119 (22）: 894-2903. 中国新药杂志, 2006, 15磷酸二酯酶5(PDE5）抑制剂治疗勃起功能障碍的应用选择[J].中华男科杂志, 2006, 20 1-3.****, 治疗新药勃起功能障碍-他达拉非[J]. 中国药学杂志, 2005, 40 314-315. ［J]. 药物学, 2005, 65 (12）: 621-1650. s, 使用: US, [P]. 1999-01-12. N--, 2004: 428-1430. Orme et al. - WO, [P]. 2004-02-0 5. 张等人。[J]. Org Prep Int, 2005, 37: 99-102.

[10] [11] [12] Nafil几乎不溶于乙酸乙酯和异丙醇作为其深度结晶溶剂。因此，他们[13][14]均未成功合成他达拉非，总收率达56%。他们尝试了各种溶剂进行重结晶，最终确定冰醋酸是最合适的溶液。最终产物通过熔点、旋光度和NMR测定。[15] 进行了表征。反应条件温和，应用价值好。操作简单，产量稳定，参考文献：[16]等。氧化物, Med, 1992, 326: 90-94. , 2002, 11 (7）: 523-527. et al. [17] (上接 No. 38 [ J]. 中国药物化学杂志, 2005, 15 华西药学杂志, 2009, 24 岑俊达.